سیگار و سد دفاعی پوست: آسیب نامرئی قرار گرفتن در معرض دود
نکات کلیدی
- در افراد سیگاری، مقدار TEWL بهطور میانگین ۲۵ تا ۵۰ درصد بیشتر از افراد غیرسیگاری اندازهگیری میشود.
- دود سیگار با فعالسازی مسیر NF-κB، تولید متالوپروتئینازهای ماتریکس (MMP-1 و MMP-3) را افزایش میدهد؛ این آنزیمها کلاژن و الاستین را تجزیه میکنند.
- مطالعات بالینی نشان دادهاند مصرف روزانه ده نخ سیگار میتواند اکسیژنرسانی پوست را تا ۳۰ درصد کاهش دهد و بیان فیلاگرین را سرکوب کند.
- کاهش سطح سرامید، لایه لیپیدی سد دفاعی را نازکتر کرده و خطر درماتیت آتوپیک و پسوریازیس را در افراد سیگاری بالا میبرد؛ مکملسازی سرامید میتواند بخشی از این آسیب را جبران کند.
- افراد در معرض دود دست دوم نیز نشانگرهای استرس اکسیداتیو قابلمقایسه با افراد سیگاری فعال نشان میدهند؛ بنابراین دود دست دوم نیز تهدیدی جدی برای سد دفاعی است.
بیایید پروتکل ترمیم سد دفاعی متناسب با پوست شما را طراحی کنیم.
بر اساس میزان آسیب سد دفاعی، مواد فعال و روتین درست را انتخاب میکنیم.
خط مشاوره رایگانداروساز مینه اکبر
مکانیسم تخریب سد دفاعی پوست توسط سیگار
پاسخ کوتاه: دود سیگار از دو مسیر همزمان به سد دفاعی پوست آسیب میزند: مسیر درونی از راه گردش خون و مسیر بیرونی از راه تماس مستقیم دود با سطح پوست.
اثر بر معماری لیپیدی لایه شاخی
سد دفاعی سالم پوست، ماتریکس لیپیدی چندلایهای متشکل از سرامید (حدود ۵۰ درصد)، کلسترول (حدود ۲۵ درصد) و اسیدهای چرب آزاد (حدود ۱۵ درصد) دارد. گونههای فعال اکسیژن موجود در دود سیگار این ساختار لیپیدی را دچار پراکسیداسیون اکسیداتیو میکنند و سدی «سوراخسوراخ» بهجای میگذارند. کاهش ایزوفرمهای سرامید بهویژه چسبندگی میان کورنئوسیتها را مختل کرده و فرار مولکولهای آب را آسانتر میکند. برای درک عمیقتر این آسیب، راهنمای نقش سرامید در سد دفاعی نکات فرمولاسیون را روشنتر میکند.
سرکوب بیان فیلاگرین
فیلاگرین پروتئینی ساختاری است که کورنئوسیتها را به یکدیگر متصل کرده و پیشساز فاکتور مرطوبکننده طبیعی (NMF) محسوب میشود. پژوهشها نشان میدهند فعالسازی گیرنده آریل هیدروکربن (AhR) ناشی از دود سیگار، رونویسی ژن فیلاگرین (FLG) را سرکوب میکند.Hidaka و همکاران، ۲۰۱۷ کمبود فیلاگرین هم اتلاف رطوبت و هم نفوذ آلرژنها به پوست را بهطور چشمگیری افزایش میدهد؛ این موضوع توضیح میدهد چرا شرایط شبهاگزمایی در افراد سیگاری شایعتر دیده میشود.
اثر عروقی نیکوتین و اکسیژنرسانی پوست
«نیکوتین با تنگکردن عروق محیطی، پوست را دچار هیپوکسی مزمن میکند. کراتینوسیتها و فیبروبلاستهایی که از حمایت کافی اکسیژن و مواد مغذی محروم میمانند، هم سنتز کلاژن و هم سنتز لیپید را کند میکنند. در افرادی که روزانه یک پاکت سیگار میکشند، کاهش ضخامت اپیدرم و تراکم مویرگی درم بهطور بافتشناختی مستند شده است.»Yin و همکاران، ۲۰۰۱
این ضعف مزمن سد دفاعی، مستقیماً بر اتلاف آب از راه پوست (TEWL) اثر میگذارد و توضیح میدهد چرا بسیاری از افراد سیگاری با وجود استفاده منظم از مرطوبکننده همچنان دچار خشکی مزمن هستند. برعکس این هیپوکسی مزمن، ورزش هوازی منظم با افزایش جریان خون پوست، دقیقاً اثر معکوس ایجاد میکند.
استرس اکسیداتیو و پیری زودرس پوست: آنچه اعداد نشان میدهند
پاسخ کوتاه: استرس اکسیداتیو ناشی از سیگار نهتنها در سطح بیوشیمیایی بلکه بهصورت نشانههای قابلمشاهده پیری زودرس پوست را تسریع میکند.
فعالسازی MMP و فروپاشی کلاژن
دود سیگار با فعالسازی مسیر NF-κB در کراتینوسیتها و فیبروبلاستها، تولید MMP-1 (کلاژناز)، MMP-3 و MMP-9 را بهطور چشمگیری افزایش میدهد. این متالوپروتئینازهای ماتریکس، کلاژن نوع یک و سه را تجزیه میکنند؛ درم پشتیبانی ساختاری خود را از دست میدهد و چروکها عمیقتر میشوند. طبق دادههای بالینی، هر ده «پاکت-سال» سیگار کشیدن، خطر چروکهای قابلمشاهده صورت را حدود ۲٫۳ برابر افزایش میدهد.
تخلیه ذخیره آنتیاکسیدانی
در پوست سالم، ویتامین E، کوآنزیم Q10 و اسکوربات گونههای فعال اکسیژن را خنثی میکنند. سطح ویتامین E در پلاسما و بافت پوستی افراد سیگاری بهطور محسوسی پایینتر از غیرسیگاریهاست؛ این موضوع نشان میدهد ظرفیت بافری سیستم محافظتی اشباع شده است. نتیجه انباشت آسیب اکسیداتیو، تشکیل محصولات گلیکاسیون پیشرفته (AGE) و پوستی زرد و کدر با از دسترفتن الاستیسیته است. تأمین این ذخیره آنتیاکسیدانی از راه تغذیه نیز میتواند بخشی از این کمبود را جبران کند، هرچند جایگزین ترک سیگار نیست.
| پارامتر | غیرسیگاری | یک پاکت در روز (بیش از ۱۰ سال) | تفاوت |
|---|---|---|---|
| TEWL (گرم بر مترمربع در ساعت) | حدود ۸ تا ۱۰ | حدود ۱۲ تا ۱۵ | +۲۵ تا ۵۰ درصد |
| سطح سرامید پوست | محدوده طبیعی | ۲۰ تا ۳۵ درصد پایینتر | کاهش قابلتوجه |
| فعالیت MMP-1 | سطح پایه | ۲ تا ۴ برابر افزایش | تخریب کلاژن |
| ویتامین E پلاسما | طبیعی | حدود ۲۵ درصد کاهش | کمبود آنتیاکسیدان |
| رطوبت پوست (کورنئومتری) | هیدراتاسیون طبیعی | ۱۵ تا ۲۰ درصد پایینتر | خشکی مزمن |
این الگو با آنچه در پیری نوری (فتوایجینگ) دیده میشود همپوشانی زیادی دارد؛ چرا که هر دو مسیر از طریق فعالسازی MMP و استرس اکسیداتیو عمل میکنند.
دود دست دوم و تأثیر آن بر سد دفاعی افراد غیرسیگاری
پاسخ کوتاه: قرارگرفتن در معرض دود دست دوم میتواند آسیب اکسیداتیوی قابلمقایسه با افراد سیگاری فعال روی سد دفاعی ایجاد کند.
ترکیبات دود دست دوم و نفوذ به اپیدرم
دود دست دوم، علاوه بر فرآوردههای جانبی تنباکو، حاوی ذرات معلق فوقریز (PM2.5) و هیدروکربنهای آروماتیک چندحلقهای (PAH) است که مستقیماً به اپیدرم نفوذ میکنند. این پروفایل ترکیبی بسیار شبیه به آسیبی است که در آلودگی هوای شهری مشاهده میشود؛ هر دو با تخریب سد دفاعی از طریق پراکسیداسیون لیپیدی و التهاب زیرآستانهای عمل میکنند.Pan و همکاران، ۲۰۱۵
افزایش خطر در مناطق شهری
مطالعات نشان دادهاند افرادی که همزمان در معرض دود سیگار و آلودگی ذرات معلق شهری قرار دارند، نرخ بالاتری از پیری خارجی پوست و کاهش کارایی سد دفاعی نشان میدهند.Vierkötter و همکاران، ۲۰۱۰ این همافزایی نشان میدهد چرا حفاظت آنتیاکسیدانی و ترمیم لیپیدی باید بخشی جداییناپذیر از روتین روزانه ساکنان مناطق شهری باشد. عادات همراه دیگری مانند مصرف الکل و کافئین زیاد نیز اغلب با سیگار همراه میشوند و میتوانند بار استرس اکسیداتیو مجموع را بر سد دفاعی بیشتر کنند.
رویکرد سیرل: بازسازی لیپیدی سد دفاعی پس از آسیب سیگار
سیستم بیومیمتیک TriBarrier سیرل (CIRÈLL) بر پایه بازسازی نسبت فیزیولوژیک لیپیدهای لایه شاخی طراحی شده است. در پوست سالم، سرامید، کلسترول و اسیدهای چرب آزاد در نسبت مولی نزدیک به ۱:۱:۱ در کنار هم عمل میکنند؛ در پوستی که سالها در معرض دود سیگار بوده، این توازن بهشدت برهم میخورد و بازسازی آن نیازمند رویکردی چندلایه است.
چرا فرمول تکجزئی کافی نیست؟
فرمولهایی که تنها یک نوع لیپید دارند، تنها بخشی از خلأ ایجادشده توسط اکسیداسیون را پر میکنند. مطالعات نشان دادهاند وقتی کلسترول در کنار سرامید و در نسبت متوازن استفاده شود، سرعت ترمیم سد دفاعی نسبت به استفاده تنهای سرامید افزایش قابلتوجهی مییابد؛ زیرا این نسبت دقیقاً همان الگویی است که پوست بهطور طبیعی میسازد. برای درک نقش هر جزء، راهنمای کلسترول و سد دفاعی پوست منبع تکمیلی مناسبی است.
نقش آنتیاکسیدانها در پروتکل بازسازی
در کنار بازسازی لیپیدی، حمایت آنتیاکسیدانی نیز ضروری است. اکتوئین با تثبیت غشای سلولی در برابر ROS و ذرات معلق محافظت میکند و پانتنول با تقویت تکثیر کراتینوسیت، ظرفیت نگهداشت رطوبت را افزایش میدهد. نیاسینامید نیز با مهار فعالیت MMP، به کاهش سرعت تخریب کلاژن کمک میکند. رویکرد سیرل (CIRÈLL) این اجزا را در چارچوب سیستم بیومیمتیک TriBarrier بهصورت یکپارچه ارائه میدهد.
پروتکل عملی ترمیم سد دفاعی برای افراد سیگاری و افرادی که بهتازگی ترک کردهاند
این نشانههای پوستی شما چه معنایی دارند؟
نشانه تجمع محصولات گلیکاسیون پیشرفته و کاهش اکسیژنرسانی مویرگی است؛ این ترکیب مستقیماً با تراکم سیگار کشیدن مرتبط است.
حرکت مکرر عضلات اطراف دهان هنگام کشیدن سیگار، همراه با تخریب کلاژن ناشی از MMP، این چروکهای مشخصه را تسریع میکند.
وقتی مرطوبکننده اثر موقتی دارد اما خشکی بازمیگردد، معمولاً TEWL بالا و ماتریکس لیپیدی آسیبدیده علت اصلی است، نه کمبود صرف آب.
افزایش نفوذپذیری سد دفاعی باعث میشود پوست به محرکهای معمول (تغییر دما، محصولات ملایم) واکنش شدیدتری نشان دهد. برای تسکین سریع این نوع واکنشپذیری، رویکردهایی مشابه آرامسازی پوست بعد از بند انداختن و وکس نیز میتواند کمککننده باشد.
نتیجهگیری
سیگار از دو مسیر همزمان — تخریب مستقیم لیپیدهای لایه شاخی و کاهش اکسیژنرسانی از راه انقباض عروقی — به سد دفاعی پوست آسیب میزند. این آسیب خود را در قالب افزایش TEWL، کاهش سرامید، فعالسازی متالوپروتئینازها و در نهایت پیری زودرس پوست نشان میدهد؛ حتی افرادی که تنها در معرض دود دست دوم قرار میگیرند نیز از این آسیب مصون نیستند.
رویکرد سیرل (CIRÈLL) با تکیه بر بازسازی نسبت فیزیولوژیک ۱:۱:۱ سرامید، کلسترول و اسید چرب آزاد در سیستم بیومیمتیک TriBarrier، مسیری علمی برای حمایت از سد دفاعی آسیبدیده ارائه میدهد. ترک سیگار همچنان مؤثرترین اقدام است، اما ترکیب آن با پروتکل ترمیم لیپیدی و حفاظت آنتیاکسیدانی میتواند بخش قابلتوجهی از این آسیب را طی چند ماه جبران کند. توجه به منابع امگا-۳ در رژیم غذایی، بهویژه برای افراد گیاهخوار، بخشی مکمل از این حمایت درونی محسوب میشود.
پرسشهای متداول
سیگار چگونه سد دفاعی پوست را تخریب میکند؟
دود سیگار بیش از چهار هزار ترکیب شیمیایی دارد که مهمترین آنها گونههای فعال اکسیژن (ROS)، آکرولئین، هیدروکربنهای آروماتیک چندحلقهای (PAH) و نیکوتین هستند. این ترکیبات از دو مسیر همزمان به سد دفاعی آسیب میرسانند: در مسیر بیرونی، دود مستقیماً لیپیدهایی مانند سرامید و کلسترول لایه شاخی را دچار پراکسیداسیون اکسیداتیو میکند؛ در مسیر درونی، نیکوتین با تنگکردن عروق خونی پوست را دچار کمبود مزمن اکسیژن و مواد مغذی میکند. نتیجه نهایی، اختلال ساختار لیپیدی لاملار میان کورنئوسیتها، کاهش سنتز فیلاگرین و افزایش اتلاف آب از راه پوست (TEWL) است.
مکانیسم استرس اکسیداتیو ناشی از سیگار در پوست چیست؟
گونههای فعال اکسیژن موجود در دود سیگار مسیر سیگنالینگ NF-κB را در سلولهای پوست فعال میکنند. این فعالسازی دو فرآیند تخریبی موازی را آغاز میکند: نخست، تولید متالوپروتئینازهای ماتریکس مانند MMP-1 و MMP-3 افزایش مییابد که کلاژن نوع یک و سه را در درم تجزیه میکنند و باعث تسریع چروک میشوند. دوم، ذخیره آنتیاکسیدانی سلولی (ویتامین E، کوآنزیم Q10، اسکوربات) تخلیه میشود؛ وقتی ظرفیت بافری محافظ اشباع شود، آسیب اکسیداتیو انباشته میگردد. این فرایند همراه با محصولات نهایی گلیکاسیون پیشرفته (AGE) به پوستی زرد و کدر با از دسترفتن الاستیسیته میانجامد.
میزان افزایش TEWL در افراد سیگاری چقدر است؟
اندازهگیریهای بالینی نشان میدهند اتلاف آب از راه پوست (TEWL) در افرادی که روزی یک پاکت سیگار میکشند، بهطور میانگین ۲۵ تا ۵۰ درصد بیشتر از افراد غیرسیگاری است. در فردی معمولی TEWL حدود ۸ تا ۱۰ گرم بر مترمربع در ساعت است، اما در فردی با بیش از ده سال سابقه سیگار کشیدن، این عدد میتواند به ۱۲ تا ۱۵ برسد. این تفاوت توضیح میدهد چرا پوست برخی افراد سیگاری با وجود استفاده منظم از مرطوبکننده همچنان خشک باقی میماند؛ زیرا مشکل اصلی کمبود آب نیست، بلکه ناتوانی سد دفاعی در نگهداشتن آن است.
پس از ترک سیگار کدام مواد مؤثره به ترمیم سد دفاعی کمک میکنند؟
مؤثرترین ترکیب برای آسیب سد دفاعی ناشی از سیگار شامل این موارد است: سرامید (بهویژه ایزوفرمهای سرامید NP و EOP) که ماتریکس لیپیدی را بازسازی میکند؛ کلسترول که وقتی با سرامید در نسبت فیزیولوژیک ۱:۱:۱ استفاده شود، سرعت ترمیم سد دفاعی را نسبت به استفاده تنهای سرامید افزایش میدهد؛ نیاسینامید که فعالیت MMP را مهار کرده و انتقال ملانین را کاهش میدهد؛ اکتوئین که در برابر ROS و ذرات معلق ریز (PM2.5) از غشای سلولی محافظت میکند؛ و پانتنول که با تقویت تکثیر کراتینوسیت، ظرفیت نگهداشت رطوبت را افزایش میدهد. ترکیب این مواد با رتینول یا AHA/BHA باید بهتدریج آغاز شود، وگرنه سد دفاعی از پیش ضعیفشده ممکن است بیشتر تحریک شود.
آیا دود سیگار به پوست چرب هم آسیب میزند یا فقط پوست خشک را درگیر میکند؟
دود سیگار به پوست چرب نیز آسیب میزند؛ حتی برخی اثرات آن در انواع پوست چرب بارزتر است. در پوست چرب، سبوم دچار پراکسیداسیون اکسیداتیو میشود که پراکسیدهای کومدوژنیک میسازد و ضایعات آکنه را افزایش میدهد. همچنین دود سیگار با تخریب کلاژنی که از منافذ پشتیبانی میکند، ظاهر منافذ باز را در پوست چرب برجستهتر میکند. در انواع پوست خشک، افزایش TEWL و کاهش سرامید سریعتر به علائم قابلمشاهده تبدیل میشود؛ اما این آسیب هر دو نوع پوست را با مکانیسمهای بیوشیمیایی مشابه درگیر میکند. بنابراین صرفنظر از نوع پوست، پروتکل ترمیم سد دفاعی ضروری است.
آسیب پوستی در سیگاریهای جوان از چه زمانی آغاز میشود؟
شروع آسیب سد دفاعی، صرفنظر از سن شروع سیگار کشیدن، در همان هفتههای نخست مصرف در سطح بیوشیمیایی قابل اندازهگیری میشود. چروکهای قابلمشاهده و تغییرات رنگ پوست معمولاً پس از پنج تا ده سال مصرف سیگار بارز میشوند؛ اما افزایش TEWL و کاهش سرامید بسیار زودتر آغاز میگردد. در افرادی که در دهه بیست سالگی بیش از نیم پاکت در روز سیگار میکشند، تا دهه سی سالگی پوستی ده تا پانزده سال پیرتر از همسالان غیرسیگاری خود میتواند شکل بگیرد. از آنجا که سد دفاعی پوست در بازه سنی ۱۸ تا ۲۵ سال بالاترین ظرفیت سنتز لیپید را دارد، شروع سیگار در این دوره آسیب بلندمدت را عمیقتر میکند.
آیا تأثیر سیگار بر سد دفاعی در زمستان بیشتر است؟
بله، آسیب سد دفاعی ناشی از سیگار در زمستان بهطور محسوسی افزایش مییابد. هوای سرد و کمرطوبت خودبهخود TEWL را بالا میبرد و سنتز سرامید را کند میکند؛ افزودن سیگار به این وضعیت، دو عامل استرسزا را بهطور همافزا ترکیب میکند. هوای خشک ناشی از سیستمهای گرمایشی فضای بسته، وقتی با غلظت دود همراه شود، تهدیدی دوگانه برای سد دفاعی میسازد. تغییرات دمایی ناگهانی ناشی از ورود و خروج از فضای سرد نیز واکنشپذیری سد دفاعی ضعیفشده را افزایش میدهد. به همین دلیل برای پوستی که همزمان با زمستان و سیگار دستوپنجه نرم میکند، مراقبت شبانه با امولینتهای چرب و مصرف روزانه سرامید اهمیتی ویژه دارد.
آیا پیری پوستی ناشی از سیگار با روشهای درماتولوژیک قابل بازگشت است؟
این آسیب تا حدی قابل بازگشت است، اما این فرایند هم به زمان و هم به رویکردی چندلایه نیاز دارد. مطالعات بالینی نشان میدهند فرمولهای حاوی سرامید و رتینوئید که پس از ترک سیگار استفاده میشوند، طی سه تا شش ماه افزایش قابلاندازهگیری در ضخامت درم ایجاد میکنند. بوتاکس و فیلر ظاهر چروک را بهطور موقت کاهش میدهند، اما بدون اصلاح سلامت سد دفاعی، اثربخشی این روشها کاهش و خطر عوارض افزایش مییابد. لیزر درمانی و لایهبرداری شیمیایی نیز در افرادی که همچنان سیگار میکشند به دلیل تأخیر در بهبود زخم توصیه نمیشوند. مقرونبهصرفهترین مسیر: نخست ترک سیگار همراه با پروتکل ترمیم سد دفاعی، سپس روشهای درماتولوژیک.
دود دست دوم چقدر برای سد دفاعی پوست خطرناک است؟
قرارگرفتن در معرض دود دست دوم میتواند نشانگرهای استرس اکسیداتیو قابلمقایسه با افراد سیگاری فعال ایجاد کند. دود دست دوم حاوی ذرات معلق فوقریز (PM2.5) و هیدروکربنهای آروماتیک چندحلقهای است که مستقیماً به اپیدرم نفوذ میکنند و همان مسیرهای تخریب لیپیدی و التهابی را فعال میسازند. افرادی که در محیط خانگی یا کاری بهطور مداوم در معرض دود دیگران هستند نیز باید همان پروتکل حفاظتی و ترمیمی افراد سیگاری را در نظر بگیرند.
آیا آلودگی هوای شهری اثر سیگار بر سد دفاعی را تشدید میکند؟
بله، مطالعات نشان دادهاند افرادی که همزمان در معرض دود سیگار و آلودگی ذرات معلق شهری قرار دارند، نرخ بالاتری از پیری خارجی پوست و کاهش کارایی سد دفاعی نشان میدهند. هر دو عامل از طریق پراکسیداسیون لیپیدی و التهاب زیرآستانهای عمل میکنند و اثرشان روی هم انباشته میشود. ساکنان مناطق شهری با شیوع بالای سیگار باید حفاظت آنتیاکسیدانی و ترمیم لیپیدی را به بخش ثابتی از روتین روزانه خود تبدیل کنند.
چه مدت پس از ترک سیگار میتوان بهبود در سد دفاعی پوست را انتظار داشت؟
نخستین بهبودها معمولاً طی دو تا چهار هفته پس از ترک سیگار، در قالب افزایش اکسیژنرسانی و کاهش نسبی التهاب قابلمشاهده میشوند. کاهش قابلاندازهگیری TEWL و افزایش سرامید معمولاً چهار تا هشت هفته زمان میبرد، بهویژه اگر همزمان از فرمولهای حاوی سرامید و کلسترول استفاده شود. بهبود ضخامت درم و کاهش عمق چروکهای سطحی میتواند سه تا شش ماه زمان ببرد. بازیابی کامل هرگز به معنای بازگشت دقیق به وضعیت پیش از سیگار نیست، اما بخش عمده آسیب عملکردی قابل جبران است.
چه زمانی باید برای آسیب پوستی ناشی از سیگار به متخصص پوست مراجعه کرد؟
در صورت مشاهده تغییرات رنگی نامتقارن، ضایعات پوستی که بهسرعت بزرگ میشوند، زخمی که دیر بهبود مییابد یا خشکی و پوستهریزی شدیدی که با چند هفته مراقبت خانگی بهبود نمییابد، مراجعه به متخصص پوست ضروری است. سیگار همچنین خطر برخی سرطانهای پوستی و تأخیر در بهبود زخم پس از جراحی یا لیزر را افزایش میدهد؛ در این موارد نیز ارزیابی تخصصی اهمیت دارد.
منابع علمی
- Hidaka T, Ogawa E, Kobayashi EH, et al. The aryl hydrocarbon receptor AhR links atopic dermatitis and air pollution via induction of the neurotrophic factor artemin. Nat Immunol. 2017;18(1):64–73.
- Yin L, Morita A, Tsuji T. Skin aging induced by ultraviolet exposure and tobacco smoking: evidence from epidemiological and molecular studies. Photodermatol Photoimmunol Photomed. 2001;17(4):178–183.
- Pan TL, Wang PW, Aljuffali IA, et al. The impact of urban particulate pollution on skin barrier function and the subsequent drug absorption. J Dermatol Sci. 2015;78(1):51–60.
- Vierkötter A, Schikowski T, Ranft U, et al. Airborne particle exposure and extrinsic skin aging. J Invest Dermatol. 2010;130(12):2719–2726.